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    公开号:WO1988009145A1
    申请号:PCT/EP1988/000465
    申请日:1988-05-25
    公开日:1988-12-01
    发明作者:Wolfgang Lohmann
    申请人:Carl-Zeiss-Stiftung Handelnd Als Carl Zeiss；Carl Zeiss；
    IPC主号:G01N21-00
    专利说明:
    [0001] Beschreibung:
    [0002] Anordnung zur Messung eines Zustandswertes für organische Gewebeflächen
    [0003] Die Erfindung betrifft eine Anordnung zur Messung eines Zustandswertes für organische Gewebeflächen nach dem Oberbegriff des Anspruchs 1.
    [0004] Eine solche Anordnung ist aus der nicht vorveröffentlichten Patentanmeldung P 35 42 167.3 bekannt. Die ältere Anmeldung ist auf die Messung der Augen-Linsen-Trübung gerichtet und erfordert eine ortsfeste Ausrichtung zwischen der eigentlichen Meßeinrichtung und dem Meßobjekt, nämlich der Augen-Linse. Sie ist für Messungen in-vivo und in-situ anwendbar. Durch die Fixierung zwischen Meßobjekt und Meßeinrichtung und die ausschließliche Auswertung des Fluoreszenzlichtes ist der. Anwendungsbereich und die Aussagekraft der Anordnung erheblich eingeschränkt.
    [0005] Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, die Anordnung so zu verändern, daß ihr Anwendungsberich erweitert wird. Die Erweiterung sollte sowohl die Beschränkung auf ein ganz bestimmtes Meßobjekt aufheben, als auch durch eine ergänzte Meßsignalgewinnung und Verknüpfung der Meßsignale die Vergleichbarkeit der Meßergebnisse erhöhen.
    [0006] Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die kennzeichnenden Merkmale des Anspruchs 1 gelöst. Vorteilhafte Weiterbildungen der Erfindung ergeben sich aus den Unteransprüchen 2 bis 11.
    [0007] Genauere Untersuchungen mit der in der Hauptanmeldung P 35 42 167.3 beschriebenen Anordnung haben ergeben, daß die Messung des Fluoreszenzspektrums nicht nur an der Augen-Linse, sondern auch an anderen organischen Gewebeflächen, insbesondere Hautflächen und anderen Zellverbänden, wie z.B. Blutzellen, signifikante Aussagen erlaubt. Die Anregungswellenlänge konnte dabei auf den Bereich zwischen 320 nm und 550 nm ausgedehnt werden.
    [0008] Als weitere Erkenntnis kam hinzu, daß auch die Intensität des bei der Anregungswel len länge gemessenen Ref lexi ons li chtes mit dem Verhalten der untersuchten Gewebeflächen in Bezug auf das emittierte Fluoreszenzspektrum im Zusammenhang steht. Durch Einbeziehung dieses Wertes in die Auswertung kann die Meßsicherheit erhöht werden.
    [0009] Die entscheidende Erweiterung der Anwendbarkeit auf andere Meßobjekte hat sich durch die Auftrennung der gesamten Meßanordnung in einen Meßkopf und eine Lagerung für die Meßobjekte ergeben, wobei beide Teile definiert zueinander verschiebbar anzuordnen sind. Zur Erleichterung der Justierung des Meßkopfes in Bezug auf die zu untersuchende Objektstelle ist es vorteilhaft, die Lage des Meßspaltes mit einer Video- Kamera aufzunehmen und auf einem Monitor darzustellen.
    [0010] Die definierte Verschiebbarkeit der beiden Anordnungsteile zueinander soll in drei Dimensionen möglich sein. Ausgehend von einer ersten Meßposition kann die erfindungsgemäß vorgesehene Meßeinrichtung dann sowohl den Abstand zwischen unterschiedlichen Meßpositionen auf der Gebefläche als auch eine Veränderung des Abstandes zwischen Meßkopf und Gewebefläche angeben. Die Relativverschiebung kann manuell erfolgen, sie wird vorteilhafterweise aber motorisch gesteuert, wodurch ein automatischer Meßablauf mit Gewinnung mehrerer Vergleichswerte für eine Gewebefläche ermöglicht wird.
    [0011] Durch die Berücksichtigung von bestimmten Referenzwerten lassen sich.dne aktuellen Meßwerte normieren, womit die Verg Lei chbar- keit der Meßwerte untereinander vereinfacht wird. Die Referenz- werte können sich im einfachsten Fall auf eine einzige An- regungswellenlänge und sowohl die Fluoreszenzintensität des nächstgelegenen Maximums als auch die Intensität des Reflexionslichtes beziehen. Eine umfassende Messung berücksichtigt dagegen auch unterschiedliche Anregungswellenlängen und evtl. auftretende mehrere Fluoreszenzmaxima.
    [0012] Die Normwerte können aus allgemeinen Messungen an verschiedenen gleichartigen Gewebeproben gewonnen werden und in den Speicher zur weiteren Verarbeitung eingegeben werden. Sie können jedoch auch individuell an einer zu untersuchenden Gewebeprobe ermittelt werden. Dies geschieht zweckmäßigerweise in der Startposition einer Folge von Messungen.
    [0013] Die Erfindung wird nachfolgend anhand einer Zeichnung und schematisch dargestellter Ausführungsbeispiele näher erläutert. Im einzelnen zeigt die Zeichnung in
    [0014] Figur 1 ein Blockschaltbild der Meßanordnung;
    [0015] Figur 2 ein Ausführungsbeispiel mit verstellbarem Meßkopf;
    [0016] Figur 3 ein Ausführungsbeispiel für große Objektflächen;
    [0017] Figur 4 Meßkurven für das Reflexions- und das
    [0018] Fluoreszenzspektrum bei einer Anregungswellenlänge λ A in zwei unterschiedlichen Meßpositionen und
    [0019] Figur 5 eine Darstellung der Intensitätswerte IF von λ max1 und λ max2 bei demselben λ A in Abhängigkeit vom Meßort X.
    [0020] Das Blockschaltbild in Figur 1 soll das Zusammenwirken der einzelnen Funktionselemente der Meßanordnung verdeutlichen. Die von einer Lichtquelle (10) erzeugte Strahlung wird durch einen Monochromator (11) auf einen sehr eng begrenzten SpektraIbereich λ A eingeengt. Als Monochromator können verschiedene auswechselbar angeordnete Schmalbandfilter dienen oder auch dispersive Elemente verwendet werden. Dabei ist es auch möglich, als Lichtquelle (10) einen Linienstrahler oder einen Kontinuumst rah ler zu verwenden.
    [0021] Die Verbindung zum Spaltprojektor (12) wird zweckmäßigerweise durch einen flexiblen Lichtleiter (13) hergestellt, so daß die
    [0022] Lichtquelle und der Monochromator separat ortsfest aufgestellt werden können.
    [0023] Dem Spaltprojektor (12) ist in derselben Baueinheit eine Detektoreinheit (14) zugeordnet. Ihre Signale werden gegebenenfalls nach einer Vorverstärkung über eine flexible Leitung (15) einem Analysator (16) zugeleitet. Als Detektor kann z.B. eine Diodenzeile mit vorgeschaltetem Dispersionsprisma dienen. Es ist jedoch auch möglich, als Detektor zunächst die Lichteintrittsfläche eines Lichtleiters zu verwenden, so daß dieser die flexible Verbindung zum Analysator (16) bildet. Als Analysator hat sich dabei ein VieIkanalanalysator bewährt. Dieser kann dann ebenso wie die nachfolgende Auswerteeinrichtung (17) und die Meßwertanzeige (18) ortsfest angeordnet werden.
    [0024] Zur Justierung des Spaltbildes auf das Meßobjekt ist im Meßstrahlengang ein St rah lentei lere lement (19) vorgesehen, das eine Abbildung des Objektfeldes auf der Empfangsfläche einer Videokamera erzeugt. Hierzu ist eine übliche CCD-Anordnung geeignet, die dem Strahlenteiler (19) räumlich zugeordnet ist. Die Bildinformationen können dann wiederum über eine flexible Leitung (20) der Kamera (21), einem Bildverstärker (22) und einem Monitor (23) zugeführt werden. Auf diese Weise ist es möglich, den Meßkopf (24) mit dem Spaltprojektor (12), dem Detektor (14) und dem Strahlenteiler (19) sehr kompakt und leicht auszuführen, wodurch seine Lagerung für die Relativverschiebung wesentlich vereinfacht wird. Wenn Gewichtsprobleme und die räumlichen Abmessungen des Meßkopfes keine Rolle spielen, können selbstverständlich beliebig viele der bisher genannten Funktionselemente in den Meßkopf integriert werden.
    [0025] Zur Lagerung des Meßobjektes dient ein Objekttisch (25). Dieser kann feststehend sein, so daß lediglich der Meßkopf (24) verschoben wird. Er kann aber auch zusätzlich verschiebbar sein, wobei dann beispielsweise über den Objekttisch (25) eine Grob Positionierung der Meßanordnung und über die Verschiebung des Meßkopfes (24) die Feinpositionierung erfolgen kann. Die Meßeinrichtung (26) steuert dabei die verschiedenen Relativbewegungen, mißt die Verschiebewege und koordiniert den Meßsignalabruf.
    [0026] In Figur 2 ist der Meßkopf (24) an einem allseitig verstellbaren Gestänge (27) befestigt. Innerhalb des Meßkopfes ist die monochromatische Lichtquelle z.B. als Austrittsfläche (28) eines Lichtleiters (13) dargestellt. Die beleuchtet einen Spalt (29), der durch eine Projektionsoptik (30) abgebildet wird. Im Meßstrahlengang ist ebenfalls eine Abbildungsoptik (31) vorgesehen, die die aufgenommene Strahlung über einen Teilerspiegel (32) auf einen Detektor (14) und in einen nicht weiter dargestellten Beobachtungsstrahlengang (33) leitet.
    [0027] Durch die Abbildungsoptiken (30,31) werden optische Achsen definiert, die sich in einer Meßebene (34) schneiden, über das Gestänge (27) kann der Meßkopf (24) so verschoben werden, daß die Meßebene (34) mit der Ebene der zu untersuchenden Gewebefläche am Arm der Versuchsperson übereinstimmt. Der Arm kann durch nicht dargestellte Schnallen bei Bedarf gegenüber der Tischfläche fixiert werden.
    [0028] Das Gestänge (27) kann z.B. an einer Kreuzschlittenführung (35) befestigt sein, deren eine Führungsbahn (36) auf einer Tischfläche (37) befestigt ist, die gleichzeitig als Objektauflage dient. Der Kreuzschlitten kann in bekannter Weise motorisch verschiebbar sein. Dargestellt ist ein Motor (38), der den in der Zeichenebene laufenden Schlittenteil (39) antreibt. Mit Hilfe von nicht dargestellten Weggebern kann der Verschiebeweg in den beiden Koordinatenrichtungen des Kreuzschlittens gemessen und registriert werden. Wenn vorher der Meßkopf bezüglich der Gewebefläche einjustiert wurde, kann auf diese Weise der untersuchte Gewebeflächenbereich größenmäßig angegeben werden und die lokale Verteilung der Eigenfluoreszenz und des Reflexionslichtes innerhalb dieser Fläche koordinatenmäßig festgelegt werden.
    [0029] Das Gestänge (27) ist in der Kreuzschlittenführung (35) mittels eines Säulenteiles (40) befestigt. Dieses kann einerseits drehbar um seine Längsachse gelagert sein, es kann darüber hinaus aber auch mit einer HöhenverstelImöglichkeit ausgerüstet sein. Nach Justierung des Meßkopfes (24) und Fixierung der Gelenke des Gestänges (27) kann über eine Messung der Höhenverstellung auch eine topografisehe Aussage innerhalb des Meßbereichs auf der Gewebefläche gemacht werden.
    [0030] Das Ausführungsbeispiel nach Figur 3 zeigt eine Möglichkeit für die Anordnung der bereits beschriebenen Funktionselemente, die für die Untersuchung relativ großer Objekte geeignet ist. Die Aufhängung des Meßkopfes (24) geschieht über ein an sich bekanntes, hier z.B. an der Decke befestigtes Stativ (41), das ebenfalls allseitig meßbar verschiebbar sein soll. Die zu untersuchende Person liegt auf einem Rollbett (42), das ebenfalls meßbar auf der Tischfläche (43) verschiebbar sein soll. Es kann außerdem in jeder Position festgestellt werden. Unter dem Untersuchungstisch sind alle im Zusammenhang mit Figur 1 beschriebenen ortsfest anzuordnenden Baugruppen in einem Schrank (44) untergebracht.
    [0031] Anhand der Figur 4 sollen die bei der Untersuchung einer
    [0032] Hautfläche typischerweise auftretenden Meßkurven beschrieben werden. Die Messung wurde bei einer Anregungswellenlänge λ A = 366 nm durchgeführt. Die Intensitäten der rückgestreuten
    [0033] Spektralanteile wurden mit Hilfe eines optischen
    [0034] Vielkanalanalysators gemessen, der die Intensität I als Anzahl von Impulsen pro 100 msec angibt.
    [0035] Das obere Diagramm der Figur 4 enthält zwei Meßkurven. Die intensitätsschwache untere Kurve wurde an einer Hautfläche aufgenommen, die an der Meßstelle und in ihrer näheren Umgebung keinerlei atypische Verfärbungen aufweist. Das Reflexionslicht IOR bei λ A und die Intensität der Eigenfluoreszenz IOF bei λ max1 sind zwar deutlich ausgeprägt, jedoch in absoluten Werten gering. Es konnte beobachtet werden, daß der Kurvenverlauf an anderen vergleichbaren Hautflächen derselben Person oder anderer Personen im Rahmen der Meßgenauigkeit immer dasselbe Ergebnis brachte, für diese also charakteristisch ist.
    [0036] Nicht dargestellt ist der Kurvenverlauf an einer dunkel gefärbten Hautfläche, die üblicherweise als Muttermal (NaevuszelInaevus) bezeichnet wird. Hier konnte beobachtet werden, daß die Intensitäten sowohl der Eigenfluoreszenz IF als auch des Reflexionslichtes IR bei derselben Anregungswellenlänge λ A und bei derselben Fluoreszenzwellenlänge λ max1 verschwindend klein werden. Das gleiche Ergebnis brachte auch die Untersuchung an dem flachen Teil eines Haut-Tumors (Melanom), der auch für das geübte Auge des Mediziners häufig nicht vom Muttermal zu unterscheiden ist.
    [0037] überraschenderweise wurde jedoch bei diesen Untersuchungen gefunden, daß im Übergangsbereich zwischen normal-gefärbt erscheinender Haut und dem Tumor, d.h. in Bereichen, in denen eine Verfärbung mit dem Auge noch nicht wahrnehmbar ist, die Intensitäten des Reflexionslichtes IR bei λ A und der Eigenfluoreszenz IF, ebenfalls mit λ A angeregt und bei λ max1 gemessen, beträchtlich zunehmen. Dieser Sachverhalt ist in der oberen Meßkurve dargestellt. Daraus ist auch zu entnehmen, daß IF um mindestens eine Zehnerpotenz zunimmt.
    [0038] Das untere Diagramm der Figur 4 zeigt das registrierte Spektrum im Knoten des Tumors (exophytischer Teil). Auch hier ist die Reflexionsintensität IR wieder stark ausgeprägt. Auffällig ist jedoch, daß die Eigenfluoreszenz IF bei λ max1 nicht mehr auftritt, dagegen eine neue Fluoreszenzbande im längerwelligen Bereich bei λ max2.
    [0039] In Figur 5 ist die örtliche Abhängigkeit der Intensitätswerte IF bei λ max1 und λ max2 dargestellt, wobei wiederum der bereits zu Figur 4 erwähnte Tumor vermessen wurde. Dieser ist in Figur 5 über den Meßkurven dargestellt. Er gliedert sich in einen äußeren Bereich 50, den sog. flachen Teil 51 des Melanoms und den sog. Knoten (52), der sich häufig geschwulstartig aus dem flachen Teil (51) hervorhebt.
    [0040] Das obere Diagramm in Figur 5 zeigt, daß in der Umgebung des Tumors, also in der noch als "gesund" eingestuften Haut-Region, die Intensität IF mit zunehmender Entfernung vom Melanom wieder auf Normalwerte abfällt. Dasselbe gilt auch für die Reflexionsintensität IR. Die Größe des Übergangsbereiches, d.h. die Entfernung vom Melanom bis zur histologisch gesunden Haut, hängt selbstverständlich vom Ausmaß des Tumors ab. Sie kann mit der erfindungsgemäßen Anordnung aber sicher ausgemessen werden.
    [0041] Das untere Diagramm der Figur 5 zeigt deutlich die Lage des Knotens (52). Der flache Teil (51) gibt meßtechnisch kein Signal.
    [0042] Die entscheidende Bedeutung der insoweit beschriebenen Meßergebnisse liegt darin, daß durch die Verwendung der erfindungsgemäßen Anordnung bereits der Beginn einer Anomalie im Hautgewebe sicher festgestellt werden kann. Da sich in dem Anfangsbereich immer die charakteristische Normalreaktion der Haut und die Anomalie-Effekte überlagern, ist es für eine sichere Eingrenzung des Melanom-Berei ches wichtig, daß die lokal gemessenen Intensitäten auf die Intensität In der normalen, gesunden Haut normiert werden. Nur dann können Anomalien auch im Bereich scheinbar normal gefärbter Gewebebereiche sicher erkannt werden.
    [0043] Es ist bis heute mit dem gegenwärtigen Wissens- und Technik- Stand nicht möglich, zumindest zu Beginn der Anomalie im Hautbereich, eine eindeutige Entscheidung über das Vorhandensein eines Melanoms zu treffen. Probe-Exzisionen, die sehr oft zu Verunstaltungen im Bereich der entfernten Gewebeflächen führen, sind bisher die einzige Möglichkeit, um eine hi stologi sehe Untersuchung durchführen und danach eine eindeutige Entscheidung über das Vorhandensein eines Melanoms treffen zu können. Die vorstehend offenbarte nicht-invasive Methode macht die bisher unumgängliche Probe-Exzision überflüssig, da sie bei in-si tu-Messungen eine eindeutige Unterscheidung über die Malignität der untersuchten Hautstelle erlaubt. Darüber hinaus kann sie im Falle eines Melanoms dem Operateur die Ausdehnung der entarteten Hautstelle aufzeigen und ihm einen Hinweis über die Größe der zu entfernenden krankhaften Hautstelle geben.
    权利要求:
    ClaimsPatentansprüche :
    1. Anordnung zur Messung eines Zustandswertes für organische Gewebeflächen mit
    — einer Projektionsvorrichtung zur Projektion eines Spaltbildes auf die Gewebefläche,
    — einer Meßvorrichtung zur Messung des rückgestreuten Lichtes,
    — einer Auswerteeinrichtung zur Analyse des rückgestreuten Lichtes und
    — einer Anzeigeeinrichtung für die Meßwerte, wobei gemäß Patentanmeldung P 35 42 167.3
    — die Projektionsvorrichtung Mittel zur Erzeugung eines monochromatischen Anregungsstrahlenbündels mit der Wellenlänge λ A enthält,
    — die Meßvorrichtung ein registrierendes Spektralfotometer enthäIt,
    — die Auswerteeinrichtung die einer Maximalintensität I des registrierten Rückstreuspektrums zugeordneten Wellenlänge λ ma x ermittelt, einen Speicher mit einer Zustandswerteskala enthält, der eine empirisch ermittelte Wertetabelle für die Meßparameter λ A, λ ma x , I und daraus abgeleiteter In ten s i tä t sv e rh ä l t n i s s e zugeordnet ist, und den gesuchten Zustandswert der organischen Gewebefläche durch Vergleich der aktuellen Meßparameter mit der Wertetabelle des Speichers ermittelt, dadurch gekennzeichnet, daß a) die Anregungswe l len länge λ A zwischen 320 nm und 550 nm liegt, b) das Spektralfotometer das rückgestreute Licht im Wellenlängenbereich zwischen 320 nm und 700 nm aufnimmt und c) die Auswerteeinrichtung die Maximalintensität des reflektierten Lichtes bei der Wellenlänge λ A und die Maximalintensität des Fluoreszenzlichtes im zu λ A längerweiligen Bereich ermittelt.
    2. Anordnung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Projektionsvorrichtung und der Detektorteil der Meßvorrichtung zu einen separat gelagerten Meßkopf zusammengefaßt sind und eine davon getrennte Vorrichtung zur Lagerung der Gewebefläche vorgesehen ist, wobei Meßkopf und Gewebefläche relativ zueinander definiert verschiebbar sind.
    3. Anordnung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Projektions- und/oder Meßvorrichtung eine Video-Kamera mit nachgeschaltetem Monitor zur Positionierung des Spaltbildes auf der Gewebefläche zugeordnet ist.
    4. Anordnung nach Anspruch 2 oder 3, gekennzeichnet durch eine Meßeinrichtung für den Abstand zwischen unterschiedlichen Meßpositionen des Meßkopfes relativ zur Gewebefläche.
    5. Anordnung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, gekennzeichnet durch einen motorischen Antrieb zur Relativverschiebung und einen Signalgeber zur Steuerung des motorischen Antriebs und Abruf der in vorgegebenen Meßpositionen ermittelten Meßparameter.
    6. Anordnung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Speicher der Auswerteeinrichtung mindestens einen empirisch ermittelten Parametersatz λ A , Io1, λ ma x1 als Referenz enthält und die aktuellen Meßwerte I1 bei λ A, λ ma x1 zur Normierung auf Io1 bezogen werden.
    7. Anordnung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß für jede Anregungswellenlänge λ A mindestens ein Referenz- Parametersatz vorgesehen ist.
    8. Anordnung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß für mindestens eine Anregungswellenlänge λ A mindestens ein weiterer Referenz-Parametersatz Io2, λmax2 zur
    Normierung der aktuellen Meßwerte I2 bei λ A , λ ma x2 vorgesehen ist.
    9. Anordnung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß zur Bestimmung der lokalen Verteilung des Reflexionslichtes und/oder des Fluoreszenzlichtes der zur Normierung dienende Parametersatz jeweils in der Startposition der Messung ermittelt und in den Speicher eingegeben wird.
    10. Anordnung nach dem Oberbegriff des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Auswerteeinrichtung in Abhängigkeit von einer monochromatischen Anregungswellenlänge λA aus dem Bereich 320 mm bis 550 mm als Parameterpaare Maximum IF des Fluoreszenzlichtes im Bereich 380 mm bis 700 mm und zugeordneter Wellenlänge λmax umd Maximum IR des Reflexionslichtes mit zugeordnetem λA ermittelt.
    11. Anordnung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Auswerteeinrichtung einen Vergleich des lokal gemessenen Wertes IF ( λ max) und IR ( λA) mit einem empirisch ermittelten Normalwert IOF ( λ max) und IR ( λA ) bei derselben Anregungswellenlänge λA vornimmt.
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    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1988-12-01| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): JP US |
    1988-12-01| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
    1989-05-17| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1988904960 Country of ref document: EP |
    1989-05-20| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1988904960 Country of ref document: EP |
    1993-02-10| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1988904960 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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